摘要
背景目前所有可用的 SARS-CoV-2 疫苗均通过肌肉注射给药。我们旨在评估鼻腔喷雾给药的活疫流感病毒载体 SARS-CoV-2 疫苗（dNS1-RBD）在健康成年人中的安全性和免疫原性。
方法
我们在中国江苏的一个中心进行了双盲、随机、安慰剂对照的第一期和第二期临床试验，随后进行了第二期扩展试验。健康成年人（≥18 岁），其 SARS-CoV-2 血清或指尖血总抗体检测呈阴性（第一期和第二期），无 SARS-CoV-2 感染或感染史，且无 SARS-CoV-2 疫苗接种史（适用于所有三项试验），均可参加试验。参与者被随机分配（第一期为 4:1，第二期为 2:1，扩展试验为 1:1），在第 0 天和第 14 天或对于部分第二期参与者为第 0 天和第 21 天接受两剂鼻腔疫苗或安慰剂。在扩展试验中，为避免接种过程中的交叉污染，疫苗和安慰剂接种分别在不同房间进行。第一期的主要结果为安全性（记录第 0 天至第 44 天的不良事件和第二剂后 12 个月内的严重不良事件）。第二期和扩展试验的主要免疫原性结果为外周血中 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞反应（通过 IFN-γ ELISpot 测量）、SARS-CoV-2 受体结合域（RBD）特异性 IgG 和分泌型 IgA（s-IgA）抗体阳性转化率，以及血清中 SARS-CoV-2 RBD IgG 和鼻咽部 SARS-CoV-2 RBD s-IgA 的浓度（通过 ELISA 测量）。免疫原性数据的分析包括 χ2 检验和 Fisher 精确检验（分类数据）以及 t 检验和 Wilcoxon 秩和检验（测量数据）。试验已在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2000037782、ChiCTR2000039715 和 ChiCTR2100048316）。
结果
2020 年 9 月 1 日至 2021 年 7 月 4 日期间，分别有 63 名、724 名和 297 名无 SARS-CoV-2 疫苗接种史的参与者入组第一期、第二期和扩展试验。在疫苗组的 684 名参与者中，有 133 人（19%）报告至少出现一次接种后不良反应，大多数为轻微反应。未发现与疫苗相关的严重不良事件。第二期试验中，455 名疫苗接种者中有 211 人（46%，95% CI 42–51）出现特异性 T 细胞免疫反应；在扩展试验中，120 名疫苗接种者中有 48 人（40%，31–49），而 111 名安慰剂接种者中仅 1 人（1%，0–5）（p<0·0001）。第二期试验中，466 名疫苗接种者中有 48 人（10%，95% CI 8–13） RBD 特异性 IgG 血清转化（几何平均滴度 GMT 为 3.8，95% CI 3.4–4.3）；扩展试验中，143 名疫苗接种者中有 31 人（22%，15–29）（GMT 为 4.4，3.3–5.8），而 147 名安慰剂接种者中无人转化（0%，0–2）（p<0·0001）。第二期试验中，466 名疫苗接种者中有 57 人（12%，95% CI 9–16） RBD 特异性 s-IgA 阳性转化（GMT 为 3.8，95% CI 3.5–4.1）；扩展试验中，143 名疫苗接种者中有 18 人（13%，8–19）（GMT 为 5.2，4.0–6.8），而 147 名安慰剂接种者中无人转化（0%，0–2）（p<0·0001）。
解释
dNS1-RBD 在成年人中具有良好的耐受性。疫苗接种者中检测到外周血弱 T 细胞免疫反应，以及针对 SARS-CoV-2 的弱体液和黏膜免疫反应。需要进一步研究以验证鼻腔疫苗作为现有肌肉注射 SARS-CoV-2 疫苗补充方案的安全性和有效性。未来研究应采取措施减少接种过程中疫苗病毒气溶胶引起的潜在交叉污染。